肿瘤与癌症的区别及病理

当我们谈论癌症时，首先需要解决的问题是:什么是癌症？就连这个问题的答案也花了几千年。古埃及人是第一个描述癌症的人，医学历史学家确信他们在纸莎草上的记录已经包含了良性和恶性肿瘤的信息。今天，癌这个词来自希腊语karkinos，意思是“新生物”。在显微镜进入生物学视野、细胞理论奠定之前，人们通常无法将癌症与其他具有某种相似性的疾病区分开来。魏二孝创立细胞病理学后，几代病理学家对癌症进行了大量的观察，总结出了癌症的病理表现，成为今天临床医生判断的金标准。首先，“癌症”一词可以指一般意义上的所有恶性肿瘤，但它在病理学上有更狭义的含义——它是所有起源于上皮组织(大部分是覆盖在体腔表面的组织，部分构成器官的主要部分，如肝脏等)的恶性肿瘤的总称。)，而来自其他组织的恶性肿瘤通常称为“肉瘤”(如骨肉瘤、横纹肌肉瘤等。).此外，还有其他恶性肿瘤因为既定的原因，不遵循这些命名规则。比如血液系统的恶性肿瘤叫白血病，淋巴系统的恶性肿瘤叫霍奇金病。为方便起见，本文用“癌”一词指代恶性肿瘤。一般来说，所有的癌症都来源于我们自身的细胞，是这些细胞异常增殖形成的一些新的机体。与正常组织增生不同，这种增生完全不受机体控制，产生的新组织不具备正常组织的功能。它的主要活动就是不断消耗身体的资源，占据空间，分裂增殖越来越快。我们已经知道，由于机体可利用的资源和空间是有限的，只有在必要的时候(如外伤和日常活动中丢失细胞的维持)，特定部位的细胞才会在一些信号的作用下分裂增殖，以满足功能的需要。这些生长信号通常来自其他细胞，并通过一系列传导机制引入靶细胞，最终通过改变这些细胞的基因表达进入分裂周期。所以，细胞如何癌变的问题，只有通过研究其遗传行为的变化才能得到答案。癌症可能与遗传有关的最早证据来自流行病学。早期调查发现，上一代或其兄弟姐妹中有癌症患者的人，其癌症发病率高于没有此类家族史的人。此后，在一些患有多发性内分泌肿瘤的家族中发现，他们的后代患类似肿瘤的几率要大得多，这进一步表明，至少有一些肿瘤与遗传直接相关。但也是流行病学调查，环境因素似乎与癌症关系密切。最早也是最著名的例子可能是英国外科医生P·波特在1775年提出的关于烟囱内容物与阴囊癌关系的报告。他指出，大多数患阴囊癌的男孩后来都去扫烟囱了。在此之后，其他物质也被发现与多种癌症有关，因此就遗传和环境危害而言，谁是癌症的罪魁祸首展开了相当大的争论。进入20世纪后，另一种可能的机制开始进入人们的视线，这就是病毒。1911年，佩顿。劳斯在鸡纤维肉瘤组织中发现了一种病毒，它能使成纤维细胞在培养基中发生恶性转化，转染到正常鸡体内后也能导致肿瘤。因此，鲁斯提出，病毒也可能是人类肿瘤的原因。这样，可能的嫌疑人名单上又多了一个嫌疑人。肿瘤学家根据学术背景和兴趣爱好，对三种理论各持一端，陷入一场似乎永无止境的冗长辩论。20世纪50年代DNA双螺旋模型的建立将生命科学带入了分子生物学时代。几乎所有的生物学学科都受到了这一划时代发现的影响，癌症研究也不例外。1958年，美国加州大学伯克利分校的两位研究人员首次阐明了鲁斯肉瘤病毒属于逆转录病毒，并进一步发现该病毒能致癌是因为病毒基因中的片段进入了感染者的基因组，最终导致感染者自身遗传行为的改变和细胞癌变。因此，他们把这种能致癌的病毒基因片段称为“病毒癌基因”(v-onc)，又因为这种基因引起鸡纤维肉瘤，所以又命名为“病毒肉瘤基因”(v-src)。这个结论证实了露丝的假设，即病毒可能是癌症的原因。因此，1966年，诺贝尔基金会授予露丝当年的生物医学奖。但后来的研究并不支持逆转录病毒直接感染导致肿瘤，所以直到上世纪70年代末，关于病毒癌基因与癌症关系的结论才被很多人视为不成熟的假说。到1976，加州大学旧金山分校的Bishop (J.M .)和Varmus (H.E .)在鸟类的不同正常细胞中发现了与v-src高度相似的基因，因此他们推测这些基因也可能与癌症有关，并推测这种片段也可能存在于更多的动物基因中。进一步的研究证实了他们的推测，这种基因广泛存在于从鱼类到人类的几乎所有脊椎动物细胞中，而且非常相似。因此，他们将这些基因称为“细胞癌基因”(c-onc)。这些基因的普遍性和相似性足以说明它们原本就是生物基因组的正常组成部分，而病毒癌基因的作用就是进入细胞后激活或改变这些细胞癌基因，最终导致癌症的发生。后来20多分钟发现了类似的基因，为癌症作为一种与遗传密切相关的疾病的解释奠定了基础。毕晓普和瓦尔穆斯也因对癌症机制的贡献获得了1989诺贝尔生物医学奖。在癌症的分子生物学解释刚刚提出的日子里，很多人同样持怀疑态度。也许最令人不解的问题是:既然c-onc是如此“有害”的基因，为什么在漫长的进化道路上没有被自然选择抛弃？随着对细胞信号和细胞周期认识的深入，这个问题有了答案。原来原癌基因编码的产物大部分是蛋白质，是胚胎期生长发育所必需的。例如，上述src基因编码一种生长信号所必需的蛋白酶。这种蛋白酶广泛存在于各种活细胞中，是生命活动不可缺少的。然而，在成年动物中，这些基因的表达受到严格控制，它们的活性一般很低。这种控制机制很大程度上是由专门的基因产物控制的，这些基因产物后来被发现是“肿瘤抑制基因”。早在原癌基因被确认之前的20世纪70年代，在细胞实验和流行病学调查中就发现存在一些能抑制细胞转化的基因表型(表型是一个遗传学术语，指的是在许多可能的基因型中表现出某一特定基因型特征的生物体)。1969的一个实验表明，有一种基因可以抑制癌症。在这个实验中，哈里斯将正常细胞与肿瘤细胞融合，结果发现融合产生的杂交细胞不再表现出肿瘤细胞的特征。然后，通过遗传学方法，研究人员确定了该基因在染色体上的位置。当基因被移除时，融合细胞再次显示出肿瘤细胞的特征。在上个世纪的最后10年里，已经发现了10多个类似的基因，最著名的可能是p53基因。这类基因的正常功能是抵抗原癌基因的作用，抑制细胞分裂。这些基因功能的丧失自然会导致不受限制的细胞生长和癌症。在进化过程中，机体也在其他环节获得了一些避免细胞癌变的保护机制，而这些机制中最值得注意的或许就是凋亡。这就是所谓的“细胞自杀”机制。本质上，这不是一种“防癌”机制。在发育和创伤修复等生理过程中，细胞凋亡也很常见。通过凋亡，机体去除了不必要的细胞增殖，保证了资源和空间的最大优化。细胞凋亡的过程由基因控制。当引入一些表明可能发生细胞异常增殖的信号时，这些基因被激活并指导一些特定蛋白酶的合成，这些蛋白酶通过水解细胞存活所必需的结构(如细胞本身的蛋白质骨架和各种膜结构等)来杀死细胞。).另一种防御机制来自于限制细胞分裂的数量，这就是端粒的作用。它位于染色体的末端，具有维持染色体稳定的功能。细胞周期中每复制一次染色体，端粒就会缩短一点，直到最后缩短到对其功能不可持续的长度，细胞就进入了最终死亡的衰老期。所以，即使发生了不适当的细胞生长，如果端粒的这种调节功能能够正常发挥，也不会导致癌症。然而，如果细胞发展出避免端粒缩短的机制，它们将能够逃脱对其寿命限制的控制——癌细胞就是这样做的，它们通过产生端粒酶来实现这一点。端粒酶取代端粒，端粒通常在分裂中缩短，从而保持端粒的完整性，癌细胞成为永生细胞。在20世纪的最后几年，我们终于有了一个统一而清晰的理论来概括癌症的发病机制。一般来说，癌症的发生是一个多阶段、渐进的演变过程，细胞通过一系列的进行性变化发展为恶性。在这个过程中，往往会积累多种遗传变化，包括原癌基因的激活和高表达，抑癌基因和凋亡基因的失活，以及大量细胞周期调控基因的功能改变。这一过程可以因先天性基因缺陷(即起源于遗传生殖系细胞的癌症)而较早发生，也可以因各种环境因素导致的体细胞基因突变而在生活中较晚发生(这种通常较为常见)。因此，癌症的发生被人为地分为启动期、促进期和发展期。因为需要积累的突变涉及很多基因，所以这种癌症的进展通常会持续几年到几十年。从上面的讨论中我们可以发现，癌症的本质实际上已经被归结为各种原因导致的基因结构和功能的异常，而各种环境和外源因素的影响最终都会体现在基因的改变上。这一理论框架已成为当今肿瘤研究被广泛接受的研究基础，也是开发新的治疗药物和方法的重点。